I nuovi anticoagulanti orali (NAO) per la prevenzione del rischio di ictus e di tromboembolia sono disponibili ciascuno in due dosaggi, ma il significato e le indicazioni all’uso della dose minore rispetto a quella maggiore sono diversi tra l’inibitore della trombina (dabigatran) e gli inibitori del fattore X (rivaroxaban, apixaban ed edoxaban).
La ragione di queste differenze deriva dal disegno degli studi registrativi nei quali i NAO sono stati confrontati con warfarin nella prevenzione dell’ictus e della tromboembolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare.
Il primo studio registrativo è quello che riguarda dabigatran, lo studio RE-LY. In questo studio sono stati valutati due dosaggi del principio attivo (150 e 110 mg 2 volte al giorno) rispetto a warfarin in termini di efficacia su ictus e tromboembolia e in termini di sicurezza (rischio emorragico). Caratteristica di questo studio è di aver preso in esame tre gruppi di pazienti simili per caratteristiche cliniche, età, peso e funzionalità renale. La decisione di somministrare un dosaggio più basso non avveniva per caratteristiche individuali dei pazienti.
In pratica quindi lo studio RE-LY si proponeva di confrontare con warfarin l’efficacia su ictus e/o tromboembolia sistemica e la sicurezza di dabigatran con due diverse intensità di trattamento. Rispetto a warfarin la dose più alta ha mostrato una maggiore efficacia e una analoga sicurezza, la dose minore invece ha mostrato efficacia analoga e sicurezza maggiore.
Negli studi ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF-TIMI 48 sono stati presi in esame: rivaroxaban, apixaban (5mg) ed edoxaban (60mg) a dosaggio pieno (rispettivamente 20 mg, 5 mg, 60 mg) o ridotto (rispettivamente 10 mg, 2,5 mg o 30 mg) in due popolazioni diverse.
La dose ridotta veniva somministrata in soggetti con un rischio emorragico maggiore: clearance della creatinina 30-49 ml/min per rivaroxaban, due fra età ≥80 anni, peso ≤60 kg e creatinina ≥1,5 mg/dl per apixaban, e ≥1 tra clearance della creatinina 30-50 ml/min, peso ≤60 kg e uso concomitante di inibitori della glicoproteina-P per edoxaban.
Nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 era previsto anche un ulteriore braccio di trattamento rappresentato da edoxaban 30 mg/die da ridurre a 15 mg/die quando fossero presenti una o più delle condizioni sopra menzionate.
Il disegno degli studi ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF-TIMI 48 si proponeva di non lavorare sui dosaggi in modo di non aumentare la concentrazione plasmatica del trattamento in soggetti con condizioni cliniche particolari. In effetti nella sottopopolazione trattate con dose ridotta dello studio ROCKET AF e dello studio ARISTOTLE non hanno mostrato differenze significative in termini di efficacia e sicurezza rispetto a warfarin. Lo studio ENGAGE AF-TIMI 48 ha mostrato invece una sicurezza maggiore con edoxaban a 30 mg/die nella popolazione a maggior rischio emorragico. Inoltre sempre nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 si è potuto valutare la dose ridotta nella popolazione a rischio emorragico. I risultati relativi alla prevenzione del cardioembolismo con il regime terapeutico 30/15 mg/die nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 sono stati però insoddisfacenti e non è stata pertanto richiesta l’approvazione per uso clinico).
La scelta della dose di NAO deve essere quindi guidata da criteri diversi per dabigatran rispetto agli altri inibitori del fattore Xa. Con dabigatran la scelta deve basarsi sull’obiettivo clinico che si vuole perseguire. Si opterà quindi per l’alto dosaggio 150 mg quando si vuole raggiungere la massima efficacia (superiore a warfarin) con un profilo di sicurezza buono ma non ottimale, per il basso dosaggio invece quando si ritiene adeguato optare per un’efficacia paragonabile a warfarin ma con un profilo di sicurezza nettamente maggiore. Occorre inoltre segnalare che l’European Medicines Agency ha introdotto la accomandazione di limitare la prescrivibilità di dabigatran alla dose di 110 mg bid per i soggetti che hanno 80 anni o più. Tale raccomandazione non si basa su quanto emerso dallo studio RE-LY, ma da uno studio su una sottoanalisi per età di questo che ha mostrato come il rischio di emorragia extracranica nella popolazione anziana fosse minore con la dose di 110 mg rispetto a 150 bis in die.
La scelta della dose degli inibitori Xa deve essere guidata dalla necessità di esporre i pazienti alla medesima concentrazione plasmatica e, conseguentemente, all’effetto biologico (anticoagulante) del farmaco. La dose di inibitore del fattore Xa da somministrare è pertanto sempre quella maggiore, e quindi:
- rivaroxaban 20 mg/die,
- apixaban 5 mg bid
- edoxaban 60 mg/die.
Occorre però ridurre la dose in alcuni casi specifici:
- rivaroxaban in caso di clearance della creatinina 30-49 ml/min,
- apixaban se vi sono due condizioni fra età ≥80 anni, peso ≤60 kg e creatinina ≥1,5 mg/dl per apixaban,
- edoxaban in caso di ≥1 tra clearance della creatinina 30-50 ml/min, peso ≤60 kg e uso concomitante di inibitori della glicoproteina-P.
I risultati del regime di trattamento edoxaban 30/15 mg/die nello studio ENGAGE AF-TIMI 48 e molteplici dati osservazionali di “mondo reale” mostrano come l’impiego della dose ridotta in assenza delle condizioni che lo richiedono, pur comportando generalmente un aumento della sicurezza su emorragie maggiori, non fornisca un’adeguata protezione contro gli eventi cardioembolici. Quest’ultimo aspetto appare particolarmente evidente con apixaban che nella pratica clinica è utilizzato più di altri (fino a 4 volte di più rispetto allo studio registrativo, e quindi probabilmente in assenza delle condizioni che lo richiedono) alla dose ridotta 2,5 mg bid.
Bibliografia
