Vengo dalla medicina per arrivare all’informatica della salute in senso lato e quindi mi porto come bagaglio, quello appunto dello sviluppo dei farmaci, aree in cui ho lavorato per diversi anni. Sono sia vicepresidente di fondazione Smith Kline che cofondatore di due start up: la prima DaVinci Digital Therapeutics, fondata a Milano ed è per la ricerca e la scoperta, lo sviluppo e la commercializzazione di terapie digitali; La seconda, molto più recente, Davi Digital Medicine per motivi che adesso vi presento.

Tre punti:
Che cosa sono i Digital Therapeutics secondo la mia prospettiva; 
un breve approfondimento su terapie digitali in ambito cardiovascolare; 
la risposta alla domanda: quando entreranno nella pratica medica in Italia?

Allora parto dal primo punto che è fondamentale ed è stato appena affrontato: il tema delle categorie. Allora, su diversi tipi di categorizzazione, quella che io vi presento è quella che utilizzo, ed è una proposta di tassonomia, proposta da Digital Medicine Society, la società internazionale, con sede in America, e della Digital Therapeutic Alliance.

Questa categorizzazione si basa sulle finalità dell’intervento digitale, più che sulla forma dell’intervento stesso. 
All’interno del grande contenitore della Digital Health, della salute digitale, si riconoscono diverse tecnologie digitali. Intanto Digital Health raccoglie e comprende tutte quelle tecnologie digitali che coinvolgono le persone in uno stile di vita del benessere. Tutte le centinaia di migliaia di applicazioni che si scaricano liberamente dagli Store e quindi che non richiedono una prescrizione del medico, fanno parte di questa categoria. Inoltre ci sono anche piattaforme che catturano, archiviano e trasmettono dati.

Tutte queste tecnologie di Digital Health non richiedono prove di efficacia, non sono basate su ricerche. Chi le compra ha fiducia che possano funzionare. Non richiedono neanche supervisione regolatoria e quindi fanno parte di questa grande area del benessere, di cui abbiamo sentito molto in dettaglio alcuni aspetti. Un sottoinsieme della Digital Health è invece la Digital Medicine che è l’area di cui mi occupo. Quando vi dicevo che ho appena co-fondato la Davi Digital Medicine è perché all’interno ci sono tante opportunità e tante attività che vanno oltre la terapia digitale. Allora nella categoria della Digital Medicine ci sono prodotti software soprattutto e hardware che fanno due grandi cose: misurano o erogano interventi; quindi misurazione e intervento. I prodotti di Digital Medicine richiedono prove di efficacia, quindi sono basati su ricerche, e richiedono una qualche forma di supervisione regolatoria che può essere più o meno intensa a seconda della finalità.

Misurazione – Intervento. 
Le misurazioni sono basate su sensori essenzialmente, ci sono sensori che si indossano, braccialetti, l’Apple watch di quarta generazione è un dispositivo medico e quindi ha la sua certificazione. Ci sono pillole digitali, come in questo caso: questa è una pillola, ce ne sono altre tipo “Abilify Mycite” la compressa indicata per il trattamento della schizofrenia, che comprende un sensore interno, il paziente lo inghiotte, nell’ambiente gastrico la compressa si scioglie, il sensore viene esposto all’ambiente acido e lancia un segnale che viene raccolto e che testimonia l’assunzione del farmaco.

A breve in Italia, verrà introdotto in commercio un inalatore per farmaci per l’asma e la BPCO che ha un sensore collegato e quindi che permette di verificare l’apertura e la chiusura del cappuccio; tutti questi sensori sono collegati ad app che ne raccolgono il segnale e lo trasmettono, quindi misurazioni passive, dove il paziente non fa nessuna attività, i dati vengono generati senza un suo intervento. Ci sono anche misurazioni attive, in cui il paziente deve compilare dei questionari, sempre più semplificati. Altro esempio, una forma di misurazione che è permessa dalla tecnologia digitale è quella che si chiama EMA – Ecological Momentary Assessment, in cui viene inviato un messaggio al paziente: come stai in questo momento? Quale è il tuo livello di dolore? In un preciso istante, da qui deriva Momentary, il paziente si trova nel suo ambiente naturale, da qui Ecological, quindi non soffre dei problemi dei questionari, problemi di ricordo o di altro, ma è una forma di generazione di dato istantanea, puntuale, su un aspetto specifico.

Quindi ci sono applicazioni o tecnologie digitali che misurano e questa è una categoria; nel mondo del medico, queste, servono per fare diagnosi o per fare monitoraggio della malattia, della progressione della malattia, o della terapia.

Qua invece siamo negli interventi. Quindi intervengo per migliorare lo stato del paziente.
Qui ci sono diverse categorie di intervento, tutte quelle che vedete sono categorie sulle quali mi sto professionalmente e imprenditorialmente dedicando, la prima è il Digital Supports: in questo caso sono applicazioni, perché non ci sono altre forme digitali, quindi sono basate su applicazioni e hanno uno scopo, ottimizzare la terapia farmacologica. In altri termini, quando un farmaco viene sviluppato, viene sviluppato in condizioni che ne esaltano l’efficacia; Viene sviluppato in ospedale, in un ambiente strettamente controllato, artificiale, perché c’è tutto il personale che sta intorno al paziente che gli fa prendere il farmaco che verifichi che non prenda il farmaco con altri farmaci contro indicati. In queste condizioni l’efficacia è la massima possibile. Quando poi il paziente esce dall’ospedale, va nel mondo reale e prende lo stesso farmaco, l’efficacia crolla; perché si dimentica di prenderlo, lo prende male, lo prende con cibi controindicati, con farmaci controindicati e così via. 
L’applicazione Digital Supporter è un applicazione digitale che recupera una parte dell’efficacia persa, ricordando al paziente di prendere la compressa, informandolo sulle modalità migliori per assumerla, con dei video come in questo caso, facendogli vedere la soluzione corretta, mettendolo in contatto con altri pazienti per scambiare esperienze e quant’altro. Quindi non è un’applicazione che eroga una terapia in sé stessa, ma ottimizza le condizioni d’uso di altre terapie, farmacologiche o cure di altra natura, come la terapia fatta da un medico senza necessità di altri farmaci.

Questo qui è quindi il recupero di efficacia all’interno dell’efficacia massima consentita dal farmaco. 
Un altro tipo di terapia è la terapia basata sull’esercizio, quella che si chiama riabilitazione motoria in questo caso.
Questo che vedete è un prodotto che verrà messo in commercio fra qualche settimana In Italia, che si basa su dei sensori. Questi sensori vengono collocati in una maglietta, che il paziente indossa: in tasche, sul braccio e avambraccio destro e sinistro, sullo sterno, sul petto e quindi sono cinque. Questi sensori animano un avatar, che si immerge in un gioco, in un serious game. Questo è un paziente vero, un umano.

Tutti i gesti che fa il paziente, li fa anche l’avatar. L’avatar è immerso nel gioco e il gioco presenta delle attività da fare, ad esempio: “colpisci questo bersaglio”, nel colpire il bersaglio il paziente fa un esercizio che è un esercizio di fisioterapia. Solo che lui ha in testa invece di partecipare a un videogioco e questo serve essenzialmente: da una parte per coinvolgere il paziente, la fisioterapia può essere noiosa per qualcuno, dall’altra per generare tutti questi dati e informazioni sulle capacità funzionali del paziente residue e sul miglioramento di queste capacità a seguito degli esercizi fatti. Quindi Supporti digitali e riabilitazione digitale.

E poi un’ultima categoria, che è una sottocategoria della medicina digitale: sono le terapie digitali.
Bisogna dire che la terapia è evoluta nel corso dei secoli in rapporto alle tecnologie disponibili. Nel medioevo c’erano minerali, c’erano radici e piante. Con la fine dell’ottocento è iniziata l’era della terapia chimica.
Con la fine del Novecento è iniziata l’era della terapia biotecnologica. Ai primi del 2000 iniziava l’era delle terapie avanzate, genica e cellulare. Negli anni Dieci è iniziata la terapia digitale, appunto sulla base della tecnologia disponibile al momento. Le tecnologie delle terapie digitali, e questa è una definizione che condivido, sono tecnologie sanitarie, a finalità terapeutiche, in grado di modificare comportamenti disfunzionali, prima correttamente si è detto che molto spesso, anche se non sempre, utilizzano i principi della terapia cognitivo-comportamentale e cioè modifico i pensieri per modificare i comportamenti, sono sviluppate con sperimentazioni cliniche randomizzate e controllate, autorizzate da enti regolatori, rimborsabili dai servizi sanitari, prescritti dal medico, il principio attivo è un software, un algoritmo. Quindi se non hanno queste caratteristiche non sono terapie digitali, sono qualcos’altro, se non hanno tutte queste caratteristiche. Sono poche effettivamente, al momento sono poche, e sono dal 17 in avanti sono autorizzate dall’ FDA anche prima ce n’erano, ce n’è uno per la depressione del 2009 tedesca, che adesso è entrata anche in rimborso in Germania. Le indicazioni qua le vedete: depressione, insonnia, disturbo da abuso di sostanze, da sostanze oppioidi, oncologia, insonnia cronica che è diversa dall’insonnia occasionale, ADHD quindi iperattività e deficit dell’attenzione del bambino, cessazione dal fumo, colon irritabile e a breve ipertensione e autismo.

Allora io non uso mai il termine app per un motivo, perché chiamare app questi interventi terapeutici è come chiamare compressa un farmaco, una compressa può essere una caramella, può essere nutraceutico, può essere un farmaco oncologico. Quindi quello che conta è la finalità: la finalità caramella, la finalità nutraceutico, la finalità farmaco-oncologico; di fatto la prima terapia digitale che non è un’applicazione, è stata approvata l’anno scorso, ed è esattamente questa, per i bambini con il disturbo da deficit dell’attenzione e iperattività.

La terapia in sviluppo per l’autismo non è basata su un’applicazione, non è un’app, è un serious game, un videogioco. Di fatto per il bambino, il videogioco, è una modalità più appropriata, per offrire il software terapeutico, perché in questo momento diventa molto più fruibile. Il problema della biodisponibilità digitale è parallelo a quello della biodisponibilità del farmaco. Fra non molto probabilmente, ci saranno delle terapie digitali basate su dei video che possono essere utilizzate attraverso un visore. Le forme digitali sono diverse; Due di queste: video e applicazione sono approvate dall’FDA. Come funzionano? Forniscono informazioni, interazione, fanno fare i compiti, i lavori a casa, motivano il paziente esattamente come fare lo psicoterapeuta. Qui vedete un esempio: il grigio è la macchina, il blu è il paziente; e quindi c’è una discussione, un’interazione fra paziente e applicazione. L’applicazione presenta dei video, presenta delle informazioni, dà da fare delle analisi, delle valutazioni successive e quindi lo presenta in forma di diverse reazioni che devono essere realizzate.

Questo qui è come sono composte, quindi c’è di base un intervento terapeutico, che deve essere disponibile, quindi c’è una terapia che in forma analogica, può essere anche usata direttamente dal medico con il paziente; quindi è l’insieme dei passaggi delle procedure che il paziente deve fare, per recuperare salute, per passare da stato di malattia a uno stato di miglior salute. L’intervento terapeutico digitalizzato è il principio attivo, quello che eroga il beneficio ma anche il maleficio e cioè gli effetti indesiderati, che gravano le terapie digitali, esattamente come il farmaco. 
Ci sono gli eccipienti digitali che sono dei software che non erogano un beneficio terapeutico, ma che coinvolgono il paziente. Quindi vedete alcuni esempi che abbiamo di una ricerca fatta con il Politecnico di Milano: Reminders, Social Support, Social Copmarison, gamification.
(1) e (2) costituiscono l’applicazione, quando parliamo di applicazione, Patient-Facing cioè quella che il paziente usa. 
Poi c’è un terzo componente, che è il Dashboard del Medico e quindi il programma su PC che permette al medico di controllare e di valutare quello che il paziente fa, se ne viene autorizzato dal paziente e poi la piattaforma di rilascio.

Sono efficaci? L’efficacia di una terapia è indipendente dalla sua tecnologia; Che la tecnologia sia chimica, sia biologica o sia digitale la modalità di valutazione è la stessa. Nessuno si è mai sognato di dire: perché i farmaci biologici non sono chimici, bisogna svilupparli in modo diverso; Non c’è motivo per cui pensare che una terapia digitale debba essere sviluppata in modo diverso.

Quindi questo è lo studio randomizzato controllato, della durata di 12 mesi di osservazione, con una terapia per insonnia cronica. Due gruppi, gruppo con la terapia digitale e il gruppo di controllo; peraltro non con placebo ma con Patient Education e quindi con un intervento, seppure blando, a finalità terapeutica; Basale postassessment, fine terapia a nove settimane, follow-up a 6 mesi, follow up a 12 mesi.

I pazienti del gruppo terapia digitale vanno in no-insonnia, mentre il controllo rimane ancora nell’area di insonnia. Pubblicazione su Jama Psychiatry. Ed è questo il motivo che sono poche le terapie digitali, perché realizzare queste modalità di valutazione, comporta anni di sviluppo clinico, come comporta lo sviluppo clinico di anni il farmaco. 
Quindi se un software non ha poi subito questo processo, è il risultato clinico documentato che qualifica un software come terapia digitale; Altrimenti è semplicemente un software e non una terapia.

Questa è la nostra modalità di ricerca e sviluppo: che prevede una fase pre-clinica e una fase clinica.
La fase pre-clinica è la fase di ricerca, un gruppo di medici, ingegneri, pazienti, esperti, esperti di interfacce macchina paziente, esperti di gamification o altro cercano l’intervento terapeutico e lo devono trovare; e quindi qui siamo in fase ancora analogica, c’è una descrizione in forma di algoritmo di caselle ma possiamo fare questa descrizione dipingendola su un muro. Dopodiché c’è la fase di Discovery, significa che trasformo in software queste procedure, questo intervento terapeutico, gli assegnò la forma terapeutica più appropriata, se è un adulto un’applicazione se è un bambino magari potrà essere invece un videogioco, un serious game. Dopodiché devo verificare che questa candidata terapia digitale Sia tale.Si  entra nella fase clinica: la prima con uno studio clinico pilota che vuol dire che testo l’usabilità e la ciclabilità perché se il miglior principio attivo del mondo non viene usato perché il paziente non riesce a usare l’applicazione, non avrà mai un effetto terapeutico; Stesso discorso per farmaco, il miglior principio attivo farmacologico del mondo se il farmaco non può essere assorbito non avrà mai un effetto.

C’è una sperimentazione clinica nella fase pilota, ma non è una sperimentazione clinica per confermare l’efficacia e la tollerabilità, è per verificare che sia sulla strada giusta.
Pochi pazienti 50/100 pazienti, randomizzazione e controllo si, ma l’obiettivo è provare il concetto, la verifica di fattibilità, è fare il prototipo di fatto. Abbiamo fatto una sperimentazione clinica che molti magari dichiarano essere la sperimentazione clinica per considerare terapia digitale questo software; Così non è. È necessaria la sperimentazione clinica a finalità confermatoria e quindi una sperimentazione clinica, con un campione statistico, un campione adeguato dal punto di vista quantitativo, con una durata di trattamento adeguata alle indicazioni, con un follow up adeguato, con un endpoint che sia rappresentativo e sia clinicamente significativo; è esattamente la stessa sperimentazione del farmaco. Tant’è vero che se guardate i tempi: tre mesi per la ricerca, 6 per lo sviluppo del software, 15 mesi per lo sviluppo clinico pilota, 30 mesi per lo sviluppo clinico completo. Questo era il nostro progetto per una terapia anti depressiva, ma d’altra parte il medico che la terapia antidepressiva sia basata su chimica e quindi se una compressa, che sia basata su digitale e quindi che sia un’applicazione, in questo caso poco importa, quello che vuole è la garanzia che sia efficace e tollerata. Quindi 30 mesi, sono due anni mezzo, che è la stessa durata più o meno di una terapia, nello sviluppo di uno studio clinico farmaceutico.

Come tempi vi do delle indicazioni, perché queste sono le nostre esperienze: 600.000 euro per questa fase pre clinca, 700 mila euro per lo sviluppo pilota, 2.700.000 euro per la sperimentazione clinica di conferma; E quindi fa tipo 4/5 milioni di euro. Non sono le 300 mila euro che molti si aspettano, non sono certo il miliardo di euro di molti farmaci. 
Poi una volta depositata la domanda c’era farmacovigilanza, perché nel farmaco basato sul videogioco per l’ADHD, il 9,3% dei bambini aveva riportato effetti indesiderati.

Farmaci: opportunità o minaccia? Beh dipende: Ci sono delle situazioni in cui non ci sono farmaci e quindi c’è solo terapia digitale. Quando, spero presto, ci sarà una terapia digitale per l’autismo, questa sarà la prima terapia in assoluto, farmaci non ce ne sono. Ci sono terapie digitali che sono rivolte ad indicazioni in cui ci sono anche farmaci, la depressione è un caso, in questo caso può essere una cosa appropriata combinare le due terapie. Ecco che uno più uno fa due e due è superiore a ciascun singolo elemento per quel paziente è il primo che se ne avvantaggia. Una cosa importante è che la terapia digitale produce molti dati, in tempo reale e nel mondo reale, e questo è un vantaggio enorme rispetto al farmaco in quanto il farmaco non parla è muto; mentre la terapia digitale continua a parlare. Può completare l’offerta terapeutica, di un’azienda farmaceutica, che presenta sia terapie basate su farmaco sia su digitale. 
Per le malattie cardiologiche bisogna intenderci: quando si parla di tecnologia digitale per le malattie del cuore, parliamo di supporto digitale, parliamo ad esempio di “MyHeart” e altre simili; queste non sono terapie, queste sono delle applicazioni che aiutano il paziente a seguire certi regimi. Ci sono misurazioni e ci sono terapie digitali vere e proprie.

Allora questo è uno studio sperimentale, sperimentazione clinica. Gli autori correttamente hanno pubblicato il protocollo, è un trial clinico multicentrico, per valutare l’efficacia e la tollerabilità di una terapia digitale, per il trattamento dell’ipertensione assenziale. 
Razionale e disegno come si fa per i farmaci. Quindi una serie interviene sugli stili di vita, interviene su aspetti della personalità, dei comportamenti e su determinati dell’ipertensione. Siccome i risultati sono attesi nella prima metà del 2021, penso che fra poco potremo vederli. Ci sono altre terapie digitali, questo è uno studio retrospettivo, terapia digitale anche questa americana, attraverso l’analisi retrospettiva che non è sufficiente a qualificarla come terapia.
C’è l’ipotesi che sia efficace, un calo della pressione sistolica di 11 e mezzo e diastolica di quasi 6.

Questa è una terapia, o meglio un intervento italiano, sviluppato in Italia. 
Come funziona “Amicomed”? Un dietologo e un preparatore atletico dentro la tua App. Vuol dire che l’intervento terapeutico è stato fatto da una serie di esperti, qua però non c’è una sperimentazione clinica, ci sono diversi studi di osservazione sistematica ma una sperimentazione clinica randomizzata e controllata, a meno che non mi sbagli, non l’ho vista. Dopodiché ci sono su ClinicalTrials.gov diverse terapie digitali per riabilitazione cardiaca, con diversi parametri di misura, per una terapia cognitivo-comportamentale dopo infarto del miocardio, per controllare l’ansia e la depressione post infarto. E altre candidate terapie sono queste.

Ultima brevissima puntualizzazione: quando arriveranno in Italia.
Allora in Italia a differenza di paesi come la Francia, il Regno Unito, Germania, Stati Uniti, Singapore e Giappone non ci sono terapie digitali. Quindi il punto è: Perché privare il paziente italiano di un’opportunità di salute, che si dimostra, attraverso le pubblicazioni sulla rivista internazionale, efficace, tollerata e perché privare l’Italia di un’opportunità di sviluppo economico, altrettanto importante per i prossimi anni. Ecco per evitare questo rischio che c’è già in parte, la Fondazione ?, ha fatto questo progetto: “terapie digitali un’opportunità per l’Italia”, che da metà del 1999 a dicembre del 2020 ha realizzato un’analisi e una serie di raccomandazioni che sono state raccolte in un volume, pubblicato a gennaio, di quest’anno. “terapie digitali un’opportunità per l’Italia”, 40 esperti: del politecnico di Milano come Enrico Caiani ed  Emanuele Lettieri, della Bocconi di Milano come Borgonovo Oriana Ciani, del Politecnico di Torino, ci sono due già direttori generali di Aifa come Lello Martini, Gian Luca Pani, Luca Pani, c’è Giorgio Aracani come presidente della Società Italiana di Farmacologia, farmacologi come Gianluca triscirò, piuttosto che Franco Perrone e Francesco Perrone come oncologo. 
Quindi ci sono diversi Professional pazienti, Ci sono diversi… Sabrina agricolo paziente esperto e opachi come pure Stefano Massari Domenico bar dorme Pazienti sono diversi in molti di questi articoli ci sono pazienti. Qui c’è l’articolo di Nello Martini, mio e di altri terapie digitali HTI e rimborso in Italia, piuttosto dell’articolo mio e di altri terapie digitali, necessità per lo sviluppo dell’ecosistema tecnologico ed economico dell’Italia, le condizioni organizzative abilitanti. Qui c’era Assolombarda che è intervenuta, quindi la Confindustria Milano, Monza e Lodi. E quindi Abbiamo pubblicato Questo.

Io ho scritto un’editoriale, per presentare il volume, adesso dobbiamo fare la seconda parte di questo percorso, abbiamo la prima parte cioè il volume di 208 pagine. Dobbiamo fare una Call To Action, una chiamata all’azione per adottarlo nella pratica medica e questo atto secondo si articola con: informazione e sensibilizzazione della cittadinanza. Noi siamo l’ultimo paese in Europa per maturità digitale delle persone, il capitale umano italiano è il più scadente d’Europa, ventottesimo su 28 Paesi, quando ci riferiamo alle competenze digitali. E quindi è chiaro che noi abbiamo un gap enorme da colmare per arrivare alla media dei paesi europei.

Formazione: attraverso Il nostro consenso, questo è un corso di formazione per diventare pazienti esperti in tecnologie di medicina digitale, e poi corsi per medici sulle varie discipline. Progetti verticali per approfondire diversi aspetti: terapia digitale ed etica, terapia digitale e CyberSecurity piuttosto privacy, riabilitazione digitale, supporti digitali, il dossier per il rimborso, la ricerca perché bisogna imparare a farla e a seguirla, l’impresa perché la collaborazione fra la gran parte di queste provengono da start Up, perché non sempre facile collaborare con le grandi imprese farmaceutiche e quindi questo è uno studio fatto con il Politecnico di Milano per cercare di migliorare questa collaborazione. 
La lobby con le istituzioni, per la prima volta terapie digitali è entrata nel piano nazionale di ripresa della resilienza, nel parere della commissione 12. È chiaro che se non c’è una consapevolezza, anche politica, è difficile che vengano investite risorse per lo sviluppo di queste terapie, di cui semplicemente si ignora l’esistenza. E poi ecco il rimborso: per accedere al rimborso è chiaro che bisogna produrre una terapia digitale che abbia i requisiti e gli standard qualitativi, compresa la sperimentazione digitale, che sono proprie di quelle attese, da chi la rimborsa, ovvero pari a quelle del farmaco. La nostra aspettativa è di completare questo percorso entro la fine di questa legislatura, quello che stiamo facendo in questo momento è di copiare la legge tedesca, che prima la collega citava, e di portarla in Italia, adattandola il minimo possibile, alla situazione regolatoria e legislativa italiana. È chiaro noi siamo l’ultimo paese in Europa per competenze digitali, per cui dovremo fare forse qualcos’altro nel frattempo, però l’obiettivo è di stilare e realizzare questa normativa italiana, sulla salute digitale, copiando quella tedesca e offrirla al governo perché la possa far propria e la possa introdurre nella nostra pratica legislativa e sanitaria.

In questo modo nel 2023, con un ritardo di 5/6 anni rispetto agli altri paesi europei, avanzati perlomeno, potremo anche noi entrare nel mondo della medicina e della terapia digitale.